Доброкачественная гиперплазия предстательной железы как системное гормонально-метаболическое заболевание: время изменить парадигмы патогенеза и фармакотерапии

Согласно общеизвестной парадигме патогенеза доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), это заболевание традиционно рассматривается как ассоциированное с возрастом хроническое прогрессирующее доброкачественное заболевание предстательной железы. Оно характеризуется развитием простатической железисто-стромальной гиперплазии и последующих симптомов нижних мочевых путей (СНМП) на фоне возрастного дисбаланса половых гормонов. Ключевыми механизмами патогенеза заболевания считаются повышение активности/гиперэкспрессии ферментов 5-альфа-редуктазы эпителия и ароматазы стромы, а также гиперактивность альфа-адренорецепторов и М-холинорецепторов нижних мочевых путей и предстательной железы, закономерно приводящие к появлению и прогрессированию обструктивных и/или ирритативных СНМП/ДГПЖ [1–3].

К сожалению, такое достаточно узкое патофизиологическое понимание сущности ДГПЖ как локального (органного) патологического процесса до сих пор диктует основные направления фармакотерапии данного заболевания. Как правило, применяются суперселективные препараты с преимущественно симптоматическими локальными эффектами в пузырно-уретрально-простатическом сегменте (чаще всего альфа-1-адреноблокаторы, М-холинолитики, агонисты бета-3-адренорецепторов, фитопрепараты, биорегуляторные пептиды, биологически активные добавки). Сегодня только две группы препаратов для лечения ДГПЖ реально способны оказать патогенетическое влияние на ее клиническое течение и прогрессирование – это ингибиторы 5-альфа-редуктазы (но частота их назначения, к сожалению, в пять раз ниже, чем симптоматических альфа-1-адреноблокаторов) и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Даже если принять, что ДГПЖ есть локальная патология предстательной железы, то почему для ее лечения широко используются только симптоматические препараты, а не эффективные патогенетические? Это первый парадокс ДГПЖ.

Второй парадокс ДГПЖ. Если весь сценарий ДГПЖ происходит в условиях прогрессирующего дисбаланса половых гормонов, почему ни в одном современном руководстве по ведению пациентов с СНМП/ДГПЖ нет рекомендаций по гормональному скринингу, а препараты тестостерона до сих пор не указаны в качестве эффективных патогенетических средств при СНМП/ДГПЖ у гипогонадных мужчин? Между тем для такого утверждения накоплена внушительная доказательная база, а мужской гипогонадизм в научной литературе рассматривается как один из достоверных предикторов СНМП/ДГПЖ [4–10]. Видимо, до сих пор само слово «тестостерон» приводит в ужас многих урологов и онкологов из-за старого мифа 1941 г. о том, что «тестостерон – пища для голодной опухоли простаты». В XXI в. этот миф развеян и ушел в небытие благодаря революционным работам американского профессора А. Morgentaler и его коллег. Прогрессивные урологи и онкологи сегодня не боятся тестостерона [11–15]. Более того, в настоящее время предлагается принципиально новая парадигма патогенеза ДГПЖ. Задаются вопросы – только ли тестостерон нужен для поддер­жания оптимального гормонального гомеостаза в предстательной железе и только ли его возрастной дефицит способен приводить к простатической гиперплазии? Может быть, в этом процессе играют роль и другие ассоциированные с возрастом гормональные дисбалансы, поскольку ДГПЖ инициируется, формируется и прогрессирует не в изолированной лабораторной модели предстательной железы, а в организме в целом! Именно по этой причине следует рассматривать патогенез локальных (органных) изменений, характерных для ДГПЖ, в неразрывной связи с механизмами системного старения организма. И старение всего организма, и локальное старение предстательной железы (чем собственно и является ДГПЖ) представляют собой однонаправленные и прогрессирующие с возрастом процессы общебиологического старения с разницей лишь в уровнях локализации. Старение организма характеризуется системными факторами, а старение предстательной железы – клеточно-тканевыми факторами старения соответственно. Именно поэтому патогенез ДГПЖ должен рассматриваться не изолированно, а в рамках современных теорий биологического старения организма в целом.

ДГПЖ с точки зрения современных теорий биологического старения

В начале 1950-х гг. известный отечественный геронтолог профессор В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о роли нарушений гормонального гомеостаза как одного из пусковых механизмов клеточного и системного старения, которая к 1980-м гг. была постулирована им как элевационная (гормональная) теория старения. Согласно данной теории, старение и ассоциированные с возрастом заболевания следует рассматривать как обусловленный возрастными гормональными дисбалансами побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза [16].

Онтогенетическая модель возрастной эндокринологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых, ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гормонального гомео­стаза на уровне, достигаемом ко времени окончания развития и стабилизации всех функций организма, что, по мнению В.М. Дильмана, происходит у человека в 20–25 лет. Вот почему, согласно его взглядам, «одним из эффективных средств профилактики рака и продления жизни может быть поддержание гормонов в организме человека на уровне 20–25-летнего возраста». Если замедлить скорость старения, можно увеличить видовые пределы продолжительности жизни человека [17].

Сегодня хорошо известно, что старение эндокринной системы – один из важнейших механизмов клеточного и системного старения. Новейшие научные данные не только подтверждают правильность идей В.М. Дильмана, но и обосновывают важную роль возрастных гормональных дисбалансов (прежде всего половых гормонов) в реализации таких доказанных ключевых механизмов биологического старения, как митохондриальная дисфункция и ускоренное старение теломер клеточных хромосом на фоне прогрессирующего с возрастом окислительного стресса. Последний усугубляет все выше описанные патологические процессы, замыкая порочный круг биологического старения. В этой связи своевременная коррекция возрастного андрогенного дефицита – это одна из важнейших и эффективнейших фармакотерапевтических опций антивозрастной терапии у мужчин. Следует отметить, что антивозрастная терапия одновременно демонстрирует высокую безопасность в отношении предстательной железы [18–20].

Роль гормонов в обеспечении клеточного метаболизма и стабильности генетического аппарата клеток подтверждается новыми данными. Так, в митохондриях клеток – главных производителей клеточной энергии и мощнейших внутриклеточных антиоксидантов, противостоящих окислительному стрессу, – выявлена активная экспрессия рецепторов к половым стероидным гормонам, а также к глюкокортикоидам, тиреотропным гормонам, мелатонину, инсулину, витамину D и др. [21–26]. Поэтому гормоны способны оказывать физиологическое влияние на клетки не только посредством геномных механизмов активации тех или иных генов ДНК ядра, активируя внутриклеточный рибосомальный синтез биологических трансмиттеров, роль которых в клетках выполняют клеточные факторы роста, но и путем негеномных влияний, прежде всего на ДНК митохондрий и их ферментные системы, участвующие в обеспечении упомянутых ранее ключевых биологических функций митохондрий в клетках [27]. Кроме того, активность ключевого фермента, обеспечивающего генетическую стабильность клетки, – теломеразы также зависит от уровня эндогенных гормонов (прежде всего половых стероидных гормонов). Их нормальный уровень рассматривается как предиктор генетической стабильности клетки и длительности цикла ее жизнедеятельности [28]. Так, в клинико-экспериментальных исследованиях показана способность тестостерона регулировать активность фермента теломеразы во многих клетках организма, включая герминогенный эпителий яичек, а также секреторный эпителий предстательной железы и семенных пузырьков [29–32].

Таким образом, эндокринные факторы являются своеобразными патогенетическими «связующими звеньями», объединяющими другие механизмы старения, постулированные наиболее популярными современными теориями биологического старения (в частности, теломеразной теорией и свободнорадикальной теорией, или теорией окислительного стресса) [33, 34]. В этой связи рассмотрение современного патогенеза и подходов к профилактике и терапии ДГПЖ как классического примера ассоциированного с возрастом заболевания у мужчин абсолютно невозможно без учета возрастных гормональных дисбалансов, поскольку предстательная железа – самый гормонозависимый орган у мужчин [35, 36]. В таблице представлены важнейшие возрастные гормональные дисбалансы, происходящие по мере биологического старения, и их системные и локальные (применительно к предстательной железе) последствия [37].

Роль наиболее значимых возрастных гормональных дисбалансов в патогенезе ДГПЖ

Дефицит витамина D

Традиционные представления о витамине D связаны прежде всего с его ключевой ролью в кальциево-фосфорном гомеостазе и влиянием на минеральную плотность костной ткани [38]. Однако он не является витамином в классическом понимании, поскольку биологически неактивен и только за счет двухступенчатого метаболизма в организме превращается в активную гормональную форму [38]. Витамин D обладает многообразными биологическими эффектами благодаря взаимодействию со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток многих тканей и органов (головного мозга, предстательной железы, молочной железы, кишечника, иммунокомпетентных клетках). Это также кардинально отличает его от традиционных витаминов и позволяет классифицировать витамин D как гормон D, способный генерировать и модулировать биологические реакции более чем в 40 тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции генов (медленный геномный механизм) и быстрых негеномных молекулярно-клеточных реакций. В настоящее время принято говорить о классических и неклассических физиологических эффектах витамина (гормона) D (рис. 1) [39].