Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6 типа у детей

Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека типа 6, является актуальной проблемой современной педиатрии. Выделяют два подтипа вируса: подтип В вызывает розеолу, лихорадку без сыпи, фебрильные судороги и менингит у детей; подтип А связывают с синдромом хронической усталости, рассеянным склерозом и прогрессированием ВИЧ-инфекции. Не смотря на то, что инфекция, вызванная указанным вирусом, хорошо известна на Западе, в России правильный диагноз устанавливается редко. Освещаются различные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и лечения у детей заболеваний, обусловленных вирусом герпеса человека типа 6.

Актуальной проблемой современной педиатрии является инфекция, вызванная вирусом герпеса типа 6. Это связано с ее широкой распространенностью, частой манифестацией в грудном и раннем возрасте, тяжестью осложнений и отсут­ствием стандартов терапии.

После перенесенной первичной инфекции, которая может протекать как с явными клиниче­скими проявлениями, так и бессимптомно, вирус герпеса типа 6 впадает в латентное состояние. Его реактивация возможна на фоне интеркуррентных заболеваний, при снижении иммунитета.

Вирус герпеса типа 6 был впервые выделен и идентифицирован в 1986 г. у больных с лимфопролиферативными заболеваниями. В 1988 г. было доказано, что данный тип вируса является этио­логическим агентом внезапной экзантемы (розеола, или шестая болезнь). До этого времени этиологическая принадлежность розеолы не была установлена. В отечественной литературе до 1981 г. внезапная экзантема была представлена в каждом руководстве по инфекционным болезням в виде отдельной главы. Предполагалось, что это забо­левание вызывается энтеровирусом. В настоящее время в отечественных учебниках и руководствах по инфекционным болезням сведения о розеоле отсутствуют.

Вирус герпеса типа 6 представляет собой ДНК-содержащий вирус, относящийся к семейству герпесвирусов. Вирус герпеса типа 6 имеет биологическое и генетическое сродство с цитомегаловирусом, вместе с которым он входит в подсемейство бета.

Выделяют два подтипа вируса герпеса типа 6: А и В, различающиеся по эпидемиологии, географическому распространению, свойствам роста, последовательности нуклеотидов. Вирус герпеса типа 6 подтипа В типа вызывает внезапную экзантему и энцефалит у детей, фебрильные судороги и эпилепсию. Вирус герпеса типа 6 подтипа А связывают с синдромом хронической усталости, рассеянным склерозом, угнетением иммунитета и прогрессированием ВИЧ-инфекции.

Распространенность и пути передачи вируса герпеса типа 6

Основной путь передачи вируса герпеса типа 6 — через слюну. Частота вирусоносительства у взрослых людей в слюне достигает 90%, хотя часть положительных результатов может быть связана с перекрестной реакцией с вирусом герпеса типа 7, который выявляется в слюне намного чаще. Другим возможным резервуаром вируса могут быть небные миндалины. Передача вируса при грудном вскармливании сомнительна. У большинства взрослых людей вирус герпеса типа 6 можно обнаружить в периферических мононуклеарах крови в течение всей жизни.

Возможна перинатальная передача вируса от матери ребенку. Большинство женщин ре­продуктивного возраста инфицированы вирусом герпеса типа 6, у 2% беременных женщин он об­наруживается в вагинальном секрете, у 1% обследованных — в пуповинной крови. У 40% бе­ременных женщин в крови выявляется ДНК ви­руса. Внутриматочная передача вируса герпе­са типа 6 была заподозрена в случаях спонтанных абортов, гидроцефалии плода, фульминантного гепатита у новорожденных; частота врожден­ной инфекции составляет около 1%.

Первичная инфекция, вызванная вирусом гер­песа типа 6, встречается у детей первых 3 лет жиз­ни. Более 90% всех случаев приходится на возраст до 2 лет, а пик заболеваемости регистрируется в возрасте от 7 до 13 мес. Титр IgG-антител у детей, высокий при рождении за счет материнских антител, снижается к 3—4 мес жизни и достигает 70% к 15 мес жизни. ДНК вируса выявляется у 10% детей до 1 мес жизни, что отражает перинатальную передачу от матери ребенку.

Клинические проявления инфекции, вызванной вирусом герпеса типа 6

Основными клиническими формами первичной инфекции являются внезапная экзантема (розео­ла) и лихорадка без сыпи. По некоторым дан­ным, инкубационный период составляет от 1 до 2 нед. Возможно, что манифестации заболевания способствуют прекращение грудного кормления, перенесенные ОРВИ, стресс.

Клиника розеолы типична. Обычно она начи­нается высокой лихорадкой в течение 3—5 дней (в среднем 3,8 дня). После снижения температуры на теле ребенка появляется обильная пятнисто-папу­лезная сыпь. Во время гипертермии обычно не отмечается никаких катаральных явлений, не считая гиперемии зева. Особенность розеолы в том, что, несмотря на болезнь, самочувствие ребенка страдает не сильно, может сохраняться аппетит и активность. Сыпь исчезает в течение 2 сут, не оставляя пигментации и шелушения. В редких случаях сыпь продолжается всего несколько часов. В клиническом анализе крови отмечаются лейкопения и нейтропения, могут обнаруживаться атипичные мононуклеары и тромбоцитопения.

Другая форма первичной инфекции — острая лихорадка без сыпи. Среди детей до 2 лет, поступивших в больницу в связи с гипертермией, около 10% переносят первичную инфекцию, вызванную вирусом герпеса типа 6.

Первичная инфекция часто начинается с фебрильных судорог; с ней связана примерно '/3 всех случаев фебрильных судорог у детей. Судо­роги отличаются тяжелым течением, могут быть фокальными, продолжительными, повторными и являются фактором риска для последующего раз­вития эпилепсии. Риск фебрильных судорог при первичной инфекции, вызванной вирусом герпеса типа 6, составляет от 29 до 36% в зависимости от возраста. Вирус играет большую роль в развитии первого эпилептического статуса как на фоне лихорадки, так и без нее.

Среди других проявлений первичной инфекции следует отметить менингоэнцефалиты различной степени тяжести, клинически схожие с герпетиче­скими, фульминантные гепатиты, мононуклеозоподобный синдром, пневмонии, миокардиты, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. Поскольку вирус часто активизируется на фоне острых заболеваний, не всегда можно решить, что является этиологически значимым агентом. Имеются сведения о роли инфекции, вызванной вирусом герпеса типа 6, в патогенезе синдрома гиперчувствительности к лекарствам и эозинофилии (DRESS — drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms).

Реактивация инфекции может протекать как с лихорадкой, так и без нее. Особенно часто вирус герпеса типа 6 активируется у больных с иммунодефицитами, особенно перенесших транс­плантацию органов и получающих иммуносупрессивную терапию. Активация вируса у таких пациентов часто выражается в развитии серьезных осложнений, таких как пневмония, гепатит, эн­цефалит, когнитивные расстройства, отторжение трансплантанта.

Диагностика инфекции, вызванной вирусом герпеса типа 6

Диагноз розеолы в большинстве случаев не вызы­вает затруднений и устанавливается на основе типичной клинической картины. Для подтверждения диагноза инфекции, вызванной вирусом герпеса типа 6 (особенно в случаях лихорадки без сыпи), используют дополнительные методы обследова­ния — серодиагностику, диагностику с использо­ванием полимеразной цепной реакции, вирусологический, иммуногистохимический методы.

Выявление IgM возможно с 4—7-го дня болезни, титр достигает максимума ко 2—3-й неделе после болезни и перестает выявляться через 2 мес. Тем не менее, у многих детей с первичной ин­фекцией не развивается необходимый для определения уровень IgM. До 5% взрослых людей посто­янно имеют антитела класса IgM. Кроме того, IgM антитела не появляются при реактивации ин­фекции.

Выявление IgG антител возможно с 7—10-го дня болезни, титр достигает максимума ко 2—3-й неделе и сохраняется на всю жизнь. Поскольку большинство людей старше двухлетнего возраста имеют антитела к вирусу герпеса типа 6, для диа­гноза необходимы парные сыворотки: выявление четырехкратного нарастания титра IgG к вирусу герпеса типа 6 или переход отрицательного резуль­тата в положительный.

Кроме серодиагностики применяется прямое выявление вируса культуральным методом, а так­же количественной и качественной полимеразной цепной реакцией, методами моноклональных и поликлональных антител.

Культуральный метод позволяет выделить вирус герпеса типа 6 из периферических мононуклеаров у детей в фебрильную фазу инфекции до появления сыпи. Однако этот метод не всегда доступен. У де­тей старшего возраста выделение вируса затрудни­тельно. Кроме того, у людей с иммунодефицитом, имеющих высокую репликацию вируса, затруд­нительна интерпретация результатов. Применение методов моноклональных и поликлональных антител позволяет дифференцировать инфекцию, вызванную разными вариантами вируса герпеса типа 6 — подтипом А или В.

Качественная и количественная полимеразная цепная реакция могут выявить вирус в тканях (в крови, слюне, спинномозговой жидкости). Необходимо отметить, что у детей, перенесших первичную инфекцию, вирус остается в латентном виде и способен персистировать в клетках и тканях в течение всей жизни, поэтому у большинства здо­ровых людей можно выделить ДНК вируса герпеса типа 6 из мононуклеаров крови или слюны. Количественная полимеразная цепная реакция позволяет отслеживать количество вируса в кро­ви, что актуально для контроля за его активацией и эффективностью лечения больных.

Лечение инфекции, вызванной вирусом герпеса типа 6

Лечение первичной инфекции, вызванной вирусом герпеса типа 6, в подавляющем большинстве случаев не требуется. In vitro ацикловир демонстрирует крайне низкую активность против данного вируса. Препаратами выбора являются фоскарнет (действует на оба подтипа вируса) и ганцикловир (действует преимущественно на вирус подтипа В). Оба препарата разрешены для применения у детей с возраста 12 лет. Тем не менее в западных странах ганцикловир широко используется у детей в случаях осложненной инфекции.

Исследования инфекции, вызванной вирусом герпеса типа 6, в России (М.А. Никольский, 2008. Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова)

В России существуют единичные исследования, посвященные инфекции, вызванной вирусом герпеса типа 6 у детей. Не изучены ее эпидемиология и различия в вариантах инфекции, факторы манифестации, особенности клинического течения у различных групп пациентов, частота и виды осложнений, тактика их лечения.

Для ориентировочной оценки распространенности инфекции в Санкт-Петербурге мы обследовали 150 пациентов, поступивших в детскую инфекционную больницу с апреля по сентябрь 2007 г. Критерии включения в обследование были следующие: дети в возрасте до 4 лет с высокой лихорадкой без явных катаральных явлений и без явного бактериального очага инфекции.

Для установления диагноза инфекции, вызванной вирусом герпеса типа 6, использовались опре­деление IgG-антител в динамике и/или полимеразная цепная реакция сыворотки крови. Диагноз считался подтвержденным при положительных результатах полимеразной цепной реакции сыворотки крови и/или сероконверсии или при нарас­тании титра IgG-антител в 4 раза и более.

Среди пациентов, включенных в исследование, у 52 на основании клинических проявлений был установлен диагноз розеолы. У 31 ребенка (в том числе у 25 больных с розеолой, у 6 — с лихорадкой неясного генеза) лабораторно удалось подтвердить инфекцию, вызванную вирусом герпеса типа 6. В 15 неподтвержденных случаев пациенты не явились для повторного исследования крови на IgG-антитела. У 6 больных, несмотря на типичную клинику розеолы, не было выявлено ни нараста­ния титра антител, ни положительных результатов полимеразной цепной реакции к вирусу герпеса типа 6, что может свидетельствовать о роли других вирусов в происхождении розеолы (вирус герпеса типа 7, энтеровирус).

Можно сделать вывод, что инфекция, вызванная вирусом герпеса типа 6, не редкость в России, но диагноз устанавливается крайне редко. Это является следствием гипердиагностики краснухи на догоспитальном этапе, а в стационаре чаще неправильно устанавливается диагноз аллергической сыпи. Неправильный диагноз ведет к ошибкам ведения таких больных, необоснованному назначению антибиотиков. Большую важность правильная диагностика приобретает у больных с осложненным течением инфекции — энцефалитом, гепатитом, особенно у детей с иммунодефицитами. Актуален вопрос о выработке отечественных рекомендаций по применению специфических противовирусных препаратов.

Необходимо дальше расширять арсенал лабораторных методов, применяемых для дифференциальной диагностики вирусных экзантем. Важно внести инфекцию, вызванную вирусом герпеса типа 6, в соответствующие руководства по инфекционным болезням.